Apnéia obstrutiva do sono: Hipóxia intermitente leva a hiperatividade simpática e então ao processo aterosclerótico

A síndrome da apneia obstrutiva do sono (OSA) é causada pelo colapso das vias aéreas superiores durante a inspiração gerando hipoxemia, hipercapnia, acidose, ativação do sistema nervoso simpático, e de distúrbios no despertar do sono.
Um acúmulo de evidências mostra que a OSA é um fator de risco para a doença cardiovascular o que é suportado por estudos de associação epidemiológica. Estudos longitudinais de grupos também providenciam evidências de que pacientes com apnéia obstrutiva do sono severa, não tratada, têm um aumentada taxa de eventos cardiovasculares. A prevalência de doença arterial coronária é de 3 a 5 vezes maior em pacientes com OSA comparativamente com grupos de controle (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).
A aterosclerose é reconhecida como o estágio precursor da doença coronário-miocárdica.
Um trabalho bastante recente publicado no Circulation (8), de longe o maior estudo realizado até o presente momento sobre o assunto, mostrou que a síndrome da apnéia obstrutiva de moderada a severa aumenta o risco da doença coronário-miocárdica ou de óbito em cerca de 70% em homens abaixo da idade de 70, mas não aumenta o risco para homens ou mulheres acima de 70. Um total de 1927 homens e de 2495 mulheres com 40 anos de idade e livres de doença coronária-miocárdica e de insuficiência cardíaca no tempo da linha de base, com relação à polissonografia, foram seguidos por uma média de 8.7 anos, neste estudo epidemiológico prospectivo longitudinal.
Um aumento na espessura da intima-média da carótida (IMT) e ocorrência de placas foi relatada em pacientes com OSA sem qualquer significante co-morbidade comparada como o grupo de controle (9, 10, 11, 12).
A prevalência de hipertensão é bastante alta e a incidência de hipertensão aumenta conforme o número de eventos apnéicos e hipopnéicos aumenta por hora. A associação de OSA e hipertensão têm efeitos aditivos no desenvolvimento de aterosclerose. A hipertensão durante o dia desenvolve de secundários a persistentemente elevados estados simpáticos (13). Em um recente estudo de 94 pacientes de meia idade, a espessura da intima-média da artéria carótida foi positivamente relacionada com a pressão sangüínea sistólica e índices de apnéa e hipopnéia (14).
Mecanismos fisiopatológicos vinculando OSA com a aterosclerose
Pacientes com OSA experimentam intermitente hipoxemia e retenção de CO2 que modificam as respostas autônomas e hemodinâmicas ao sono (15). De fato, a hipóxia intermitente crônica pode levar a hiperatividade simpática (16, 17). Um estudo demonstrou que em pacientes com eventos apnéicos moderados (duração < 20 segundos), o tratamento com 100% de oxigênio eliminou efetivamente a maior parte dos aumentos na atividade nervosa simpática (25). É interessante notar que o tratamento com o uso de pressão positiva contínua em via aérea (CPAP) pode reverter os sinais prematuros da aterosclerose (18). Existe uma crescente evidência de que a hipóxia intermitente é independentemente associada com dislipidemia (19). Em adição a dados clínicos, experimentos em animais também suportam o papel da hipóxia intermitente na patogênese da dislipidemia e respiração desordenada do sono (20, 21, 22). Os estudos mencionados acima confirmam antigos experimentos realizados em coelhos onde a deficiência de oxigênio foi atingida através da colocação dos animais diariamente em uma câmara com conteúdo reduzido de oxigênio (abaixo de 12%) por 3–6 horas, durante 4 meses. Nesses experimentos foi demonstrado que a hipóxia prolongada traz uma alta hipercolesterolemia além de intensificar grandemente o desenvolvimento de aterosclerose aórtica e coronária (26). A demonstração de que a hipóxia intermitente crônica pode levar a hiperatividade simpática e a dislipidemia adiciona mais evidência ao conceito da teoria da acidez (23), com a hipoxemia intermitente se juntando a outros fatores chave para a aterosclerose, como foi discutido recentemente nesse blog (24). Carlos Monteiro 1. Levy P, Pepin JL, McNicholas WT. Should all sleep apnoea patients be treated? Yes. Sleep Med Rev 2002; 6:17–26. 2. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea–hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046–1053. 3. Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, et al. Ambulatory blood pressure after therapeutic and sub therapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial. Lancet 2002; 359: 204–210. 4. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046-1053. 5. Unruh ML, Enright PL, Polak JF, et al. The relationship of sleep apnea to carotid wall thickness among a large cohort of older adults. Sleep. 2005;20:A112. 6. Peker Y, Hedner J, Kraiczi H, Loth S. Respiratory disturbance index: an independent predictor of mortality in coronary artery disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:81-86. 7 Mooe T, Franklin KA, Holmstrom K, Rabben T, Wiklund U. Sleep-disordered breathing and coronary artery disease: long-term prognosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1910-1913. 8. Daniel J. Gottlieb et al. Prospective Study of Obstructive Sleep Apnea and Incident Coronary Heart Disease and Heart Failure. The Sleep Heart Health Study. Circulation, Published online before print July 12, 2010 9. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 613–618. 10. Baguet JP, Hammer L, Levy P, et al. The severity of oxygen desaturation is predictive of carotid wall thickening and plaque occurrence. Chest 2005; 128: 3407–3412. 11. Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, et al. Increased carotid intima–media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 625–630. 12. Baguet JP, Hammer L, Levy P, Pierre H, Launois S, Mallion JMv, et al. The severity of oxygen desaturation is predictive of carotid wall thickening and plaque occurrence. Chest 2005; 128: 3407-12. 13. Narkiewicz K, Somers VK. Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnoea. Acta Physiol Scand. 2003;177:385-390 14. Drager LF, Bortolotto LA, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Additive effects of obstructive sleep apnea and hypertension on early markers of carotid atherosclerosis. Hypertension 2009; 53 : 64-9. 15. Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 1993; 328 : 303-7. 16. Johnson, T. S., J. B. Young, and L. Landsberg. Sympathoadrenal responses to acute and chronic hypoxia in the rat. J. Clin. Invest. 71: 1263-1272, 1983. 17. Greenberg HE, Sica A, Batson D, Scharf SM. Chronic intermittent hypoxia increases sympathetic responsiveness to hypoxia and hypercapnia. J Appl Physiol 1999; 86: 298–305, e http://jap.physiology.org/cgi/content/full/86/1/298
18. Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 706–712.
19. Drager, Luciano F; Jun, Jonathan; Polotsky, Vsevolod Y. Obstructive sleep apnea and dyslipidemia: implications for atherosclerosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Apr;17(2):161-5.
20. Li J, Grigoryev DN, Y e SQ, Thorne L, Schwartz AR, Smith PL, et al. Chronic intermittent hypoxia upregulates genes of lipid biosynthesis in obese mice. J Appl Physiol 2005; 99 :1643-8.
21. Li J, Thorne LN, Punjabi NM, Sun CK, Schwartz AR, Smith PL, et al. Intermittent hypoxia induces hyperlipidemia in lean mice. Circ Res 2005; 97 : 698-706.
22. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, Smith PL. O’Donnell CP, Polotsky VT. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007; 102 : 557-63.
23. Carlos ETB Monteiro, “Ambiente ácido evocado por estresse crônico: Um novo mecanismo para explicar aterogênese.”, disponível no Infarct Combat Project, Janeiro 28, 2008 em http://www.infarctcombat.org/AcidityTheory-p.pdf (versão em português)
24. Predominância do sistema nervoso simpático: o fator primário na cascata de eventos levando a espiral aterogênica. , Carlos Monteiro, Fevereiro 22, 2010 em http://teoriadaacidez.blogspot.com/2010/02/predominancia-do-sistema-nervoso.html
25. Leuenberger U, Jacob E, Sweer L, Waravdekar N, Zwillich C, Sinoway L. Surges of muscle sympathetic activity during obstructive apnea are linked to hypoxemia. J Appl Physiol 1995
26. N. N. Kipshidze.The effect of oxygen deficiency on the development experimental atherosclerosis of the coronary arteries Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Volume 47, Number 4, 447-453, 1958, DOI: 10.1007/BF00779624

Antigos experimentos com coelhos e cães providenciam poderosa evidência para a Teoria da Acidez na Aterosclerose (1)

Segue resumo de 2 estudos desenvolvidos no início do século passado mostrando que coelhos e cães alimentados com ácidos podem desenvolver lesões ateroscleróticas:
1) Experimentos de Oswald Loeb, um conhecido professor de farmacologia e cientista da Universidade de Gotinga - Alemanha, demonstraram em estudo publicado em 1913, que coelhos e cães alimentados com ácido láctico resultaram em lesões ateroscleróticas nesses animais (2). O livro “Arteriosclerose e hipertensão“ (3), escrito pelo Dr. Louis M Warfield (Johns Hopkins), mostrou os seguintes comentários sobre os experimentos de Oswald Loeb:
“Oswald Loeb produziu mudanças nas artérias de coelhos alimentando-os com lactato de sódio (ácido láctico). Seus controles alimentados com outros ácidos se tornaram caquéticos, mas não mostraram mudanças arteriais. Ele encontrou a seguir que em 100 gm. de sangue humano existia normalmente de 15 a 30 mg. de ácido láctico. Após um trabalho árduo ele achou cerca de 150 gm. A arteriosclerose seria na verdade devida a presença de ácido láctico livre na circulação. Ele teve sucesso também em produzir lesões da intima em um cão alimentado por um longo tempo com dieta pobre em proteína, mais ácido láctico e lactato de sódio.”
2) O médico I. Adler, dos Laboratórios do Conselho de Saúde de Nova York, disse em seu trabalho intitulado “Estudos sobre a Aterosclerose Experimental” (4), publicado em 1913, que uma observação casual pelo Dr. P. A. Levene sugeriu o procedimento simples de adicionar acido hidroclórico na comida dos cães e como conseqüência produzir uma hiperacidez crônica. Isto levou Adler a incluir cães alimentados com ácidos em seus experimentos. Ele disse em seu trabalho que ainda que somente 2 cães tenham sido alimentados com ácido hidroclórico, apresentando afecções escleróticas, a possibilidade não pode ser negada, especialmente em vista dos numerosos resultados negativos com outros métodos, que esses resultados positivos não seriam meras coincidências, mas seriam provavelmente devido ao ácido hidroclórico. Referindo-se ao final de sua publicação quanto aos cães alimentados com ácidos apresentando lesões ateroscleróticas ele colocou “que o estudo estava sendo continuado e definitivas conclusões seriam prematuras naquele estágio; mas talvez pudesse ser permitido, mesmo naquele momento, aventurar a declaração de que com toda a probabilidade a teoria que baseia a aterosclerose como uma etiologia puramente mecânica não se provaria defensável". Continuando disse que "Se fatores mecânicos participassem de alguma forma, e se isso se confirmar, e em qual extensão, permaneceria a ser comprovado e que parecia quase certo, pelo menos no nosso presente estado de conhecimento, influências, sujeitas possivelmente a mais ou menos controle dos nervos, são fatores dominantes na etiologia da aterosclerose. Talvez seja descoberto também que o colesterol e suas varias modificações, enquanto indubitavelmente um elemento de importância na aterosclerose de coelhos e seres humanos, possa não ser o único fator etiológico predominante“. Ele termina dizendo que “Se houver comprovação de que um procedimento tão simples quanto adicionar certa proporção de ácido hidroclórico na comida de cães seja suficiente para produzir lesões dos vasos sangüíneos estreitamente análogos, se não totalmente idênticas com a aterosclerose humana, uma revisão de nossas teorias presentes se tornarão necessárias“.
Em nossa opinião os efeitos gerando lesões ateroscleróticas nesses experimentos foram causados não somente pela hiperacidez crônica nos coelhos e cães, mas também relacionadas a uma aguda ativação do sistema simpático provocada pela ingestão de ácidos.
Carlos Monteiro
1. Carlos ETB Monteiro, “Ambiente ácido evocado por estresse crônico: Um novo mecanismo para explicar aterogênese.”, disponível no Infarct Combat Project, Janeiro 28, 2008 em http://www.infarctcombat.org/AcidityTheory-p.pdf (versão em português)
2. Loeb, O., Ueber experimentelle Arterienveraender ungen mit besonderer Beruecksichtigung der Wirkung der Milchsaeure auf Grund eigener Versuche, Deutsch. med. Wchnschr., I913, xxxix, I819
3. Louis M Warfield, M. D., Third Edition, C. V. Mosby Company, 1920, with full free text at http://www.archive.org/stream/arteriosclerosis00warfuoft/arteriosclerosis00warfuoft_djvu.txt
4. I. Adler, “Studies in Experimental atherosclerosis - A preliminary report“, The Journal of Experimental Medicine, 1913. Free full text at http://jem.rupress.org/content/20/2/93.full.pdf