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domingo, 10 de fevereiro de 2013

O vínculo entre a aterosclerose e a doença de Alzheimer

Evidência corrente de estudos patológicos, clínicos e epidemiológicos indica que existe uma associação da doença de Alzheimer (AD) com a doença aterosclerótica, através de uma redução crônica na hipoperfusão cerebral.

De fato, estudos recentes mostraram que um grande aumento na espessura da intima medial da carótida pode ser considerado como um fator marcador da progressão no declínio cognitivo na AD, e que a intervenção para reduzir a aterosclerose pode ajudar a prevenir o início da demência vascular e da AD (1,2,3)

De qualquer forma devemos levar em consideração que a demência vascular e a AD têm diferentes origens patológicas, com a AD vinculada com baixa pressão sanguínea e a demência vascular vinculada com alta pressão sanguínea (4).

Jack C de la Torre, um dos desenvolvedores da hipótese vascular (5), em um recente estudo (6) implicou muitos outros possíveis fatores de risco, além da doença arterial coronária, no desenvolvimento da diminuição cognitiva precedendo a AD. Entre esses fatores de risco ele cita: fibrilação atrial, eventos trombóticos, hipertensão, hipotensão, insuficiência cardíaca, baixo índice cardíaco e patologia vascular.

Em sua lista soa paradoxal a inclusão da hipertensão como um dos fatores de risco cardiovasculares responsáveis pelo declínio cognitivo antes da AD, tomando a hipoperfusão como o fator chave. Embora ele argumente que muitos estudos tem implicado a função cognitiva prejudicada à hipertensão em pacientes geriátricos, e que é conhecido já algum tempo que a hipertensão no idoso é um potencial fator de risco para AD.

De la Torre diz que o que ainda continua não esclarecido é precisamente como a hipertensão aumenta a incidência de AD, particularmente naqueles não tratados com anti-hipertensivos. Sua teoria é de que uma hipoperfusão cerebral crônica gerada pela aumentada resistência vascular na hipertensão possa ser o fator chave vinculando a alta pressão sanguínea e AD.

Entretanto, mesmo que vários estudos tenham relatado que a alta pressão sanguínea na meia-idade possa aumentar o risco de um prejuízo cognitivo no final da vida, lesões de substancia branca, demência clínica e marcadores neuropatológicos de AD (7, 8), existem alguns achados contraditórios sobre o papel da hipertensão na AD, como:

a) Uma meta-análise de estudos longitudinais mostrou que não existe diferença significativa na incidência de AD entre indivíduos com e sem o uso de medicação anti-hipertensiva (9).

b) Uma revisão no banco de dados Cochrane diz que não existe evidência convincente nos testes identificados de que a redução na pressão sanguínea no final da vida previna o desenvolvimento de demência ou do prejuízo cognitivo em pacientes hipertensos com nenhuma doença cerebrovascular prévia aparente (10).

c) A predominância da hipertensão na meia-idade é menor em pacientes com AD comparada com indivíduos sem AD (11)

O que despertou nosso interesse sobre a doença de Alzheimer, e de sua associação com a aterosclerose/doença cardiovascular, foi uma recente matéria da Medical News Today (12) informando que o uso de betabloqueadores para o tratamento da hipertensão resultou em menores lesões cerebrais na autópsia de pacientes com doença de Alzheimer do que o uso de outras medicações anti-hipertensivas.

Esse estudo envolveu 774 homens idosos Japoneses - Americanos os quais tomaram parte no estudo de envelhecimento Honolulu - Ásia (8). Autopsias foram realizadas após o óbito dos participantes. Dos 774 homens 610 tinham alta pressão sanguínea ou foram tratados com medicação para alta pressão sanguínea. Entre aqueles que foram tratados (cerca de 350), 15 por cento receberam apenas a medicação através de betabloqueadores, 18 por cento receberam betabloqueadores adicionados a uma ou mais medicações, e o restante dos participantes receberam outras drogas para pressão sanguínea.

Eles acharam que todos os tipos de tratamentos foram claramente melhores do que nenhum tratamento. Contudo, os homens que receberam betabloqueadores como sua única medicação para pressão sanguínea tiveram menos anormalidades nos seus cérebros comparativamente aqueles os quais não foram tratados para sua hipertensão, ou que receberam outras medicações para pressão sanguínea. Os cérebros dos participantes que receberam betabloqueadores, mais outras medicações, mostraram uma imediata redução nos números de anormalidade cerebral.

Estes incluíram dois tipos distintos de lesão cerebral: aqueles indicando doença de Alzheimer, e lesões chamadas de microinfartos, usualmente atribuídos a minúsculos, múltiplos, derrames não reconhecidos. Os participantes do estudo que tomaram apenas betabloqueadores ou em combinação com outras medicações para pressão sanguínea tiveram significativamente menos encolhimento em seus cérebros (13, 14).

Meu interesse sobre o assunto até aumentou quando eu li a entrevista dada pelo Dr. White, um dos autores, ao Heartwire (15):

-- Especulando sobre o mecanismo, White notou que os betabloqueadores reduziram a taxa de pulso, a qual poderia ter um efeito para os microinfartos em vasos pequenos no cérebro. “A exposição ao longo da vida quanto a pressão de pulso no cérebro” pode causar algum dano," ele disse. “Enquanto nós pensavamos que os beta-bloqueadores poderiam reduzir os microinfartos cerebrais, o que fizeram, o que se viu foi uma maior redução nas lesões do tipo Alzheimer, a qual não esperávamos. No momento presente isso tem um pouco de mistério e pode ser uma descoberta casual. Mas, se é um efeito real, eu acho que tem algo a ver com a função autonôma. " White sugeriu que um razoável próximo passo poderia ser o de testar essa hipótese em camundongos geneticamente modificados para produzir essas lesões de Alzheimer. "Se nós tratarmos esses camundongos com betabloqueadores e eles desenvolverem menores lesões, então nós iremos saber que isso é um efeito dos remédios," ele comentou. –

Além disso, nós vemos alguma convergência entre as interpretações de White e nossos conceitos de que a disfunção do sistema nervoso autônomo, com a predominância do simpático, seja o fator primário na cascata de eventos levando a aterosclerose, de acordo com a teoria da acidez desenvolvida em 2006. De outro lado os betabloqueadores têm efeitos simpatolíticos que levaram a redução na progressão das placas ateroscleróticas em diversos estudos. O uso de simpatolíticos poderia oferecer alguns benefícios na doença de Alzheimer nesse sentido (16).

Então começamos a procurar por trabalhos sobre disfunção autônoma e uso de betabloqueadores na doença de Alzheimer.

A respeito de disfunção autônoma achamos muitos estudos mostrando esse relacionamento, com a indicação de uma aumentada atividade simpática e decrescida atividade parassimpática em pacientes com AD (17-25). Soube também quanto a uma hipótese recente colocando que uma elevada norepinefrina endógena cerebral pode ser um fator etiológico em alguns casos de AD, tanto antes quanto durante a progressão da doença (26).

Também, um recente estudo descobriu que a função baroreflexa é reduzida na doença de Alzheimer (27). Uma sensibilidade baroreflexa diminuída pode ativar o sistema nervoso simpático (28).

O primeiro estudo demonstrando algum benefício do uso de betabloqueadores em demência senil ocorreu quando seis pacientes que exibiram um comportamento gravemente perturbador foram tratados com propranolol o qual controlou essa condição em todos os casos, sem a necessidade de induzir uma sedação geral (29).

Mais recentemente, um largo estudo populacional de pessoas acima de 65 anos relatou
que o uso de medicações hipertensivas, incluindo betabloqueadores, significativamente reduziu o risco de AD (30). Em uma subsequente análise do estudo “Cache Count”, de individuos com AD incidente, os participantes tomando betabloqueadores – a maioria dos pacientes com angina – experimentaram um decréscimo de 40% na taxa de declínio funcional comparativamente aqueles que não tomaram betabloqueadores (31).

Na verdade, existe uma indicação através de um estudo retrospectivo recente, baseado em banco de dados, sobre um possível efeito protetor de alguns agentes hipertensivos (betabloqueadores e inibidores da ECA) no desenvolvimento de demência (32)

Igualmente, experimentos em animais usando o betabloqueador Carvedilol descobriu que ele interfere com os mecanismos neuropatológicos, bioquímicos, e eletrofisiológicos subjacentes a deterioração cognitiva na AD, suportando o desenvolvimento potencial do Carvedilol como um tratamento para AD. Em outra publicação o mesmo grupo de pesquisadores diz que seus resultados sugerem que o Carvedilol reestabelece transmissão sináptica basal, amplia a plasticidade neuronal e suprime a hiperexcitabilidade neuronal em camundongos (33, 34).

A despeito de seus benefícios na redução da progressão das placas ateroscleróticas e possíveis ações positivas diretamente no cérebro, o uso de betabloqueadores pode carregar alguns riscos que foram relatados em estudos recentes, por exemplo:

a) O efeito dos betabloqueadores como um tratamento da hipertensão primária tem sido questionado. Em um estudo de meta-análise recente, publicado no jornal Lancet em 2005, os autores dizem que o efeito dos betabloqueadores comparativamente ao placebo é menos do que ótimo, com nenhuma diferença para o infarto do miocárdio mas com um aumentado risco para o acidente vascular cerebral (AVC) (35). A propósito, a hipertensão é um fator de risco altamente prevalecente para o AVC.

b) Outro estudo recente confirmou que o uso de betabloqueadores não parece ser de qualquer benefício em três grupos distintos de pacientes ambulatoriais estáveis: aqueles com doença arterial coronária mas sem nenhuma história de infarto do miocárdio; aqueles com nenhuma história de infarto do miocárdio (um ano ou mais); e aqueles com apenas fatores de risco coronário (36).

c) Alem disso, em um estudo randomizado publicado no jornal Lancet em 2008, seus autores dizem que aconteceram mais óbitos no grupo do betabloqueador Metoprolol do que no grupo do placebo, em pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca (129 versus 97 pacientes) (37).

d) Finalmente, uma nova meta-análise sugere que os betabloqueadores têm apenas um pequeno efeito em pacientes com insuficiência cardíaca e fibrilação atrial (38). Os betabloqueadores têm sido a pedra angular no tratamento da insuficiência cardíaca e são recomendados para o tratamento da insuficiência cardíaca e fibrilação atrial, embora para diferentes indicações. Nas recomendações para a insuficiência cardíaca os betabloqueadores são indicados como uma terapia standard para todos os pacientes no sentido de reduzir a morbidade e mortalidade, paradoxalmente, até mesmo na insuficiência cardíaca sistólica que é causada por uma redução na contratilidade cardíaca, que resulta em um inadequado débito cardíaco.

Então, enquanto os betabloqueadores podem ser vistos como úteis na aterosclerose, e em outras doenças, seus pobres resultados nas situações clínicas citadas acima podem estar relacionadas com seus efeitos de hipocontratilidade generalizada, hipótese defendida por Mesquita e colegas desde 1979 (39).

A diminuída contratilidade miocárdica causada pelo uso dos betabloqueadores merece mais pesquisas não somente para confirmar se o inotropismo negativo é o real culpado pelos pobres resultados alcançados por essas drogas, como também na procura por outros agentes simpatolíticos que irão ajudar o cérebro sem deprimir o coração.

Carlos Monteiro

P.S.:

Um simpatolítico alternativo que deveria merecer uma maior investigação para o tratamento da hipertensão arterial e da aterosclerose seria a digoxina em baixa dosagem, a qual também irá possivelmente oferecer um efeito benéfico na redução do risco de demência e doença de Alzheimer (16). A propósito, o tratamento com a digoxina, em doses baixas (< ou = 0,125 mg/dia) provavelmente irá resultar em baixas concentrações plasmáticas de 0,5-09ng/ml (40). Gheorghiade e colegas, em um estudo retrospectivo de dados a partir do estudo DIG também indicaram um efeito benéfico da digoxina na morbidade e, sem excesso na mortalidade em mulheres, com concentrações séricas de 0,5 - 0,9 ng/ml, ao passo que as concentrações séricas > ou = 1,2ng/ml pareceram nocivas (41).


Referências:
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2. Silvestrini M, Viticchi G, Falsetti L et al The role of carotid atherosclerosis in Alzheimer's disease progression. J Alzheimers Dis. 2011;25(4):719-26
3. Wendell CR, Waldstein SR, Ferrucci L, O'Brien RJ, Strait JB, Zonderman AB. Carotid atherosclerosis and prospective risk of dementia. Stroke. 2012 Dec;43(12):3319-24
4. Alzheimer’s Solved (Condensed Edition), 2006, by Henry Lorin
5. de la Torre JC, Mussivand T. Can disturbed brain microcirculation cause Alzheimer’s disease? Neurological Research. 1993;15(3):146–153
6. de la Torre JC. Cardiovascular Risk Factors Promote Brain Hypoperfusion Leading to Cognitive Decline and Dementia. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2012; 2012: 367516.Full free text at http://www.hindawi.com/journals/cpn/2012/367516/
7. Kennely SP, Lawlor BA and Kenny RA. Blood pressure and the risk of dementia: a double edged sword. Ageing Res Rev. 2009 Apr;8(2)
8. Peila R, White LR, Masaki K, Petrovitch H, Launer LJ. Reducing the risk of dementia: efficacy of long-term treatment of hypertension. Stroke 2006;37:1165–1170. Full free text at http://stroke.ahajournals.org/content/37/5/1165.long
9. Guan JW, Huang CQ, Li YH, Wan CM, You C, Wang ZR, Liu YY, Liu QX. No association between hypertension and risk for Alzheimer's disease: a meta-analysis of longitudinal studies. J Alzheimers Dis. 2011;27(4):799-807.
10. McGuinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004034.
11. Kuyumcu ME, Yesil Y, Oztürk ZA, Halil M, Ulger Z et al. Alzheimer's disease is associated with a low prevalence of hypertension. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;33(1):6-10.
12. Medical News Today, Do Beta-Blockers Reduce Dementia Risk? 08 Jan 2013
13. American Academy of Neurology. Can Blood Pressure Drugs Reduce the Risk of Dementia? January 7, 2012 at http://www.aan.com/press/index.cfm?fuseaction=release.view&release=1127
14. White L, Gelber R. Launer T et al. Beta Blocker Treatment of Hypertensive Older Persons Ameliorates the Brain Lesions of Dementia Measured at Autopsy: The Honolulu- Asia Aging Study"; Author/presenter: Lon White; abstract due to be presented 21 March 2013, abstract 2171, at AAN 65th Annual Meeting, San Diego.
15. Susan Hughes, Beta-blockers linked to fewer Alzheimer’s lesions. Heartwire, January 8, 2012.
16. Carlos ETB Monteiro, Ambiente ácido evocado por estresse crônico: Um novo mecanismo para explicar a aterogênese", 28 de janeiro de 2008 em http://www.infarctcombat.org/AcidityTheory-p.pdf
17. Idiaquez J, Roman GC et al. Autonomic dysfunction in neurodegenerative dementias. J Neurol Sci. 2011 Jun 15;305(1-2):22-7. doi: 10.1016/j.jns.2011.02.033. Epub 2011 Mar 25.
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19. Birkhofer A, Schmidt G, Förstl H. Heart and brain -- the influence of psychiatric disorders and their therapy on the heart rate variability. Fortschr Neurol Psychiatr. 2005 Apr;73(4):192-205
20. Algotsson A, Viitanen M, Winblad B, Solders G. Autonomic dysfunction in Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand. 1995 Jan;91(1):14-8.
21. Wang SJ, Liao KK et al. Cardiovascular autonomic functions in Alzheimer's disease. Age Ageing. 1994 Sep;23(5):400-4
22. Vitiello B et al. Autonomic dysfunction in patients with dementia of the Alzheimer type. Biol Psychiatry. 1993 Oct 1;34(7):428-33.
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26. Fitzgerald PJ. Is elevated norepinephrine an etiological factor in some cases of Alzheimer’s disease? Curr Alzheimer Res 2010 Sep;7(6):506-16
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29. Weiler PG, Mungas D, Bernick C. Propranolol for the control of disruptive behavior in senile dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol 1988 Oct-Dec; 1(4):226-30
30. Khachaturian AS, Zandi PP, Lyketsos CG, et al. Antihypertensive medication use and incident alzheimer disease: the cache county study. Archives of Neurology. 2006;63(5):686–692.
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41. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis, Adams KF Jr, Patterson JH, Gattis WA, O Connor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorghiade M., J Am Coll Cardiol. 2005 Aug 2;46(3):497-504 http://tinyurl.com/8ppnp

Um comentário:

  1. Um estudo de ampla base populacional, publicado em 2014 (1), encontrou uma ligação entre a deficiência de vitamina D e o risco de desenvolver demência. O estudo diz que os idosos que não recebem suficiente vitamina D pode dobrar o risco de desenvolver a condição. A vitamina D vem de três fontes principais -- a exposição da pele à luz solar, alimentos como peixes oleosos, e suplementos.
    Interessante é que, em outro estudo, publicado em 2013 (2), os autores concluíram que a deficiência de vitamina D está associada à supressão da atividade autonômica cardíaca de repouso, enquanto que baixos níveis de vitamina D estão associados à atividade autonômica cardíaca desfavorável, oferecendo um potencial mecanismo fisiopatológico que pode estar atuando na elevação do risco cardiovascular em populações com baixo status da vitamina D.

    1) 'Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease,' Llewellyn et al., Neurology, published 6 August 2014
    2) Michelle C. Mann, Derek V. Exner, et al. Vitamin D Levels Are Associated with Cardiac Autonomic Activity in Healthy Humans. Nutrients 2013, 5, 2114-2127; doi:10.3390/nu5062114

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